Спейдер родился в семье учителей. Окончил Академию Филлипса в Андовере, Массачусетс. Известен преимущественно своими ролями в фильмах «Девушка в розовом» и «Звёздные врата». Переломным для актёра стало участие в фильме «Секс, ложь и видео» Стивена Содерберга. Он снялся в главной роли в судебном телесериале Дэвида Е. Келли «Практика» и его спин-оффе «Юристы Бостона». Джеймс Спейдер озвучил серию документальных фильмов China Revealed и первую серию Discovery Atlas канала «Дискавери».

У Джеймса Спейдера серьёзные проблемы со зрением, и он не может носить линзы. По его собственному высказыванию, без очков ему сложно на съёмках рассмотреть лица коллег.

Спейдер играет одну из главных ролей в сериале «Чёрный список», который вышел на NBC в сезоне 2013—2014 годов.

В 2015 году на экраны вышел фильм «Мстители: Эра Альтрона», где Спейдер сыграл супепзлодея Альтрона.

В 1987—2004 годах Спейдер был женат на Виктории Кил, с которой познакомился на занятиях йогой. У него два сына: Себастьян и Элайджа.

Награды

1989: Каннский кинофестиваль: лучший актёр в фильме «Секс, ложь и видео»
2004: Премия «Эмми»: ведущая роль в сериале «Практика»
2005: Премия «Эмми»: лучший исполнитель в сериале «Юристы Бостона»
2007: Премия «Эмми»: лучший главный исполнитель в сериале «Юристы Бостона»